《吐槽大会》第五季在赛制上进行全面改革，邀请来自不同圈层的21位首发嘉宾，每期围绕不同主咖进行吐槽。本季加入团战形式和真人秀，让节目从“单本剧”变“连续剧”，在赛制的对抗中激发嘉宾在吐槽场中的胜负欲，在圈层碰撞中角逐最后的Talk King。本季节目话题和嘉宾多次出圈，用吐槽的表达方式展现多元化视角，成为引领吐槽文化的喜剧脱口秀节目。

临近圣诞，化身为电台主持人的马思纯 ，接到一通特殊电话。往事浮上心头，她还记得自己最初的模样吗？时间改变了什么，又留下了哪些温暖的小事？

落魄作家为了写作素材，寻访到了一个叫做吴邪（鹿晗 饰）的古董铺子老板，而吴邪正准备离开这个城市，临走之前，吴邪和他讲诉了关于自己奇怪的盗墓家族往事，并说出了自己第一次随家族探险所经历的诡异事件：那一次他们的家族因为偶然获取了一件特殊的青铜器， 追根溯源，寻找到了被掩埋在中国西北盆地中的西王母古国，他们招募了一批盗墓贼一同前往古城遗址探险，进入了位于古城地下的西王母陵中，发现了当年周穆王于西王母求长生不死之术的真相。作家听完吴邪的故事，却发现其中有很多疑点，吴邪到底说的是自己的臆想，还是真相更加可怕复杂，因为吴邪的离开变成了永恒之谜。

无良地产商父子徐大富（沈腾 饰）和徐天宇（岳云鹏 饰）一心想争夺豪华CBD中一幢破旧居民楼“萌贵坊”的产权，但萌贵坊内仍存四户怪咖不愿搬出—神医王保健（张译 饰）和他的儿子鸡丁（李亦航 饰）、民间发明家夫妇李菊花(papi 饰)和金三(潘斌龙 饰)、网红主播阿萍(焦俊艳 饰)、以及过气古惑仔阿仁(方中信 饰)和阿明(吴镇宇饰)。 　　某个月黑风高的夜晚，怪事接连发生，僵尸，丧尸，吸血男爵，红衣女鬼接踵而至，陷入恐慌的“留守怪咖”请来江湖上人称“万能大师”的铃姐（吴君如 饰）帮他们化解危难，没想到铃姐却带来了更大的麻烦……

年届半百的马锦魁（张国立 饰）是大连一所中学的体育老师，最近他有点儿心烦，女儿晓灿即将步入婚姻殿堂，为了在店里上让亲朋看到他们家幸福美满的一面，魁哥四处相亲，可是却接连碰壁。工作上的事也不让他顺心，校长张祖德（梁天 饰）招来了年轻的体育老师牛小北，并劝老马退休。魁哥愤愤不平，处处与小北较劲儿，殊不知这个年轻人正是女儿的男友。在此期间，魁哥还撞到了一个冤家，对方名叫牛美丽（蒋雯丽 饰），是小北的亲姑姑，更是某汽车品牌的高级主管，人称鬼见愁。所谓不是冤家不聚头，阴差阳错之下魁哥进入美丽的公司求职。两人更为了拆散儿女的婚姻大费脑筋。 　　却不知这一过程中，他们却被一根无形的线越拉越近……